論文の概要: G2DR: A Genotype-First Framework for Genetics-Informed Target Prioritization and Drug Repurposing
- arxiv url: http://arxiv.org/abs/2603.20346v1
- Date: Fri, 20 Mar 2026 10:59:35 GMT
- ステータス: 翻訳完了
- システム内更新日: 2026-03-24 19:11:38.855783
- Title: G2DR: A Genotype-First Framework for Genetics-Informed Target Prioritization and Drug Repurposing
- Title（参考訳）: G2DR:遺伝子組み換えターゲットプライオリティ化と医薬品再資源化のための遺伝子型ファーストフレームワーク
- Authors: Muhammad Muneeb, David B. Ascher,
- Abstract要約: ここでは遺伝的に予測された発現を通じて遺伝的変異を伝播する遺伝子型第一優先化フレームワークであるG2DRを紹介する。
発見に基づく優先順位付けは保留データに一般化され、遺伝子レベルでは0.775のROC-AUCと0.475のPR-AUCを達成し、片頭痛生物学の強化を維持した。
優先された遺伝子をOpen Targets、DGIdb、ChEMBLを介して化合物にマッピングすると、大域的な背景に対して片頭痛関連化合物に富んだ薬物セットが得られる。
- 参考スコア（独自算出の注目度）: 0.0
- License: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
- Abstract: Human genetics offers a promising route to therapeutic discovery, yet practical frameworks translating genotype-derived signal into ranked target and drug hypotheses remain limited, particularly when matched disease transcriptomics are unavailable. Here we present G2DR, a genotype-first prioritization framework propagating inherited variation through genetically predicted expression, multi-method gene-level testing, pathway enrichment, network context, druggability, and multi-source drug--target evidence integration. In a migraine case study with 733 UK Biobank participants under stratified five-fold cross-validation, we imputed expression across seven transcriptome-weight resources and ranked genes using a reproducibility-aware discovery score from training and validation data, followed by a balanced integrated score for target selection. Discovery-based prioritization generalized to held-out data, achieving gene-level ROC-AUC of 0.775 and PR-AUC of 0.475, while retaining enrichment for curated migraine biology. Mapping prioritized genes to compounds via Open Targets, DGIdb, and ChEMBL yielded drug sets enriched for migraine-linked compounds relative to a global background, though recovery favoured broader mechanism-linked and off-label space over migraine-specific approved therapies. Directionality filtering separated broadly recovered compounds from mechanistically compatible candidates. G2DR is a modular framework for genetics-informed hypothesis generation, not a clinically actionable recommendation system. All outputs require independent experimental, pharmacological, and clinical validation.
- Abstract（参考訳）: 人間の遺伝学は治療の発見に有望な経路を提供するが、遺伝子型由来のシグナルを標的に翻訳する実践的な枠組みであり、特に一致した疾患の転写学が利用できない場合、薬物仮説は限定的のままである。
本稿では、遺伝的に予測された発現、マルチメソッド遺伝子レベルのテスト、経路の富化、ネットワークコンテキスト、薬剤性、およびマルチソースの薬剤的エビデンス統合を通じて、遺伝的変異を伝播する遺伝子型第一優先化フレームワークであるG2DRについて述べる。
層状5倍のクロスバリデーション下での733人のBiobank参加者による片頭痛症例では, 再現性に敏感な再現性発見スコアと, 目標選択のための統合スコアを用いて, 7つのトランスクリプトーム重みとランク付けされた遺伝子を解析した。
発見に基づく優先順位付けは保留データに一般化され、遺伝子レベルでは0.775のROC-AUCと0.475のPR-AUCを達成し、片頭痛生物学の強化を維持した。
優先順位付けされた遺伝子をOpen Targets、DGIdb、ChEMBLを介して化合物にマッピングすると、片頭痛関連化合物に富んだ薬物セットが得られるが、回復は片頭痛特異的に承認された治療よりも、より広いメカニズムとラベルの空間を好んだ。
方向性フィルタリングは、機械的に互換性のある候補から広く回収された化合物を分離した。
G2DRは遺伝子インフォームド仮説生成のためのモジュラーフレームワークであり、臨床的に実行可能なレコメンデーションシステムではない。
すべてのアウトプットには、独立した実験的、薬理学的、臨床的な検証が必要である。
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