論文の概要: Generating Developable 3D Molecules via Pocket-Conditioned Diffusion and Property-Aware Optimization

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2607.12349v1
• Date: Tue, 14 Jul 2026 04:52:25 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2026-07-15 17:08:30.038634
• Title: Generating Developable 3D Molecules via Pocket-Conditioned Diffusion and Property-Aware Optimization
• Title（参考訳）: ポケットコンディション拡散と特性認識最適化による開発可能な3次元分子の生成
• Abstract要約: conDitar-devは、条件拡散に基づく構造に基づく薬物設計フレームワークである。 強い結合親和性と良好なADMET特性を持つ分子を生成する。 最先端のSBDDベースラインより優れており、平均バインディングスコアは8.85 kcal/molである。 5つのADMETプロパティに対して、conDitar-devは、conDitarよりも最大73%パフォーマンスを改善している。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 13.733965040667792
• License: http://arxiv.org/licenses/nonexclusive-distrib/1.0/
• Abstract: Drug discovery and development is time-consuming and resource-intensive, motivating computational approaches such as diffusion models for de novo drug design. Many such models follow the structure-based drug design (SBDD) paradigm, generating molecules to fit a target binding pocket. However, existing diffusion-based SBDD methods typically couple pocket and ligand representation learning, model interactions only at the atom level, and prioritize binding affinity over other developability properties. Here, we introduce conDitar-dev, a conditional diffusion-based SBDD framework for generating ligands with strong binding affinities and favorable ADMET properties. It consists of three modules: msPRL, a pretrained multi-scale pocket representation learning module; conDitar, a pocket-conditioned diffusion model guided by msPRL representations; and paOPT, a generation-time method for optimizing ligand developability. On a newly curated benchmark of human disease targets, conDitar outperforms state-of-the-art SBDD baselines, achieving an average binding score of -8.85 kcal/mol. Across five ADMET properties, conDitar-dev improves performance by up to 73% over conDitar. To further validate the abilities of conDitar-dev to generate developable molecules, we have applied it to two validated druggable targets: programmed death-ligand 1 (PD-L1) and colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R) proteins. Top-ranked generatively designed molecules and their analogs have been experimentally synthesized and biologically tested. Two molecules generated directly by conDitar-dev for PD-L1 exhibited SPR-derived $K_D$ values of 3.49 and 3.75 $μ$M, respectively. Hit expansion based on conDitar-dev-designed molecules identified selective CSF1R inhibitors with IC$_{50}$ values as low as 200 nM, while also uncovering opportunities for drug repositioning.
• Abstract（参考訳）: 医薬品の発見と開発は時間と資源集約であり、デ・ノボの医薬品設計のための拡散モデルのような計算手法を動機付けている。 このようなモデルの多くはSBDD(Structure-based drug design)パラダイムに従っており、ターゲットの結合ポケットに適合する分子を生成する。 しかしながら、既存の拡散ベースのSBDDメソッドは、通常、ポケットとリガンド表現学習、原子レベルでのモデル相互作用、および他の開発可能性特性よりもバインディング親和性を優先する。 本稿では,強い結合親和性と良好なADMET特性を持つリガンドを生成するための条件拡散に基づくSBDDフレームワークであるconDitar-devを紹介する。 msPRLは、事前訓練されたマルチスケールのポケット表現学習モジュールであるmsPRL、msPRL表現でガイドされるポケット条件の拡散モデルであるconDitar、リガンド開発性を最適化する世代時メソッドであるpaOPTの3つのモジュールから構成される。 新たなヒト疾患ターゲットのベンチマークでは、conDitarは最先端のSBDDベースラインを上回り、平均バインディングスコアは8.85 kcal/molに達する。 5つのADMETプロパティに対して、conDitar-devは、conDitarよりも最大73%パフォーマンスを改善している。 本研究は,conDitar-devが発現可能な分子を産生する能力をさらに検証するため,プログラム型デスリガンド1 (PD-L1) とコロニー刺激因子1受容体 (CSF1R) の2つの薬剤標的に応用した。 トップランクの遺伝子設計分子とそのアナログは実験的に合成され、生物学的にテストされている。 PD-L1のconDitar-devによって直接生成される2つの分子はそれぞれ3.49および3.75$μ$MのSPR由来のK_D$値を示した。 conDitar-devにより設計された分子に基づいて、IC$_{50}$値の選択的CSF1R阻害剤を200 nMで同定した。

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