論文の概要: Conditioned Generative Modeling of Molecular Glues: A Realistic AI Approach for Synthesizable Drug-like Molecules

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2601.18716v1
• Date: Mon, 26 Jan 2026 17:39:59 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2026-01-27 15:23:08.971629
• Title: Conditioned Generative Modeling of Molecular Glues: A Realistic AI Approach for Synthesizable Drug-like Molecules
• Title（参考訳）: 分子グルコースの条件付き生成モデル:合成可能な薬物様分子に対する現実的AIアプローチ
• Authors: Naeyma N. Islam, Thomas R. Caulfield,
• Abstract要約: アルツハイマー病(AD)はアミロイドβ-42(Abeta-42)の病的蓄積を特徴とする 本研究では,ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)を介し,アベタ42の標的分解を促進する新しいAI支援薬物設計手法を提案する。 我々は,リガーゼ特異的な小分子を生成するために,LGase-Conditioned Junction Tree Variational Autoencoder (LC-JT-VAE)を開発した。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 0.0
• License: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
• Abstract: Alzheimer's disease (AD) is marked by the pathological accumulation of amyloid beta-42 (Abeta-42), contributing to synaptic dysfunction and neurodegeneration. While extracellular amyloid plaques are well-studied, increasing evidence highlights intracellular Abeta-42 as an early and toxic driver of disease progression. In this study, we present a novel, AI-assisted drug design approach to promote targeted degradation of Abeta-42 via the ubiquitin-proteasome system (UPS), using E3 ligase-directed molecular glues. We systematically evaluated the ternary complex formation potential of Abeta-42 with three E3 ligases: CRBN, VHL, and MDM2, through structure-based modeling, ADMET screening, and docking. We then developed a Ligase-Conditioned Junction Tree Variational Autoencoder (LC-JT-VAE) to generate ligase-specific small molecules, incorporating protein sequence embeddings and torsional angle-aware molecular graphs. Our results demonstrate that this generative model can produce chemically valid, novel, and target-specific molecular glues capable of facilitating Abeta-42 degradation. This integrated approach offers a promising framework for designing UPS-targeted therapies for neurodegenerative diseases.
• Abstract（参考訳）: アルツハイマー病 (AD) はアミロイドβ-42 (Abeta-42) の病的蓄積が特徴であり、シナプス障害や神経変性に寄与する。 細胞外アミロイドプラークはよく研究されているが、アベタ42が早期かつ有毒な疾患進行因子であることを示す証拠が増えている。 本研究では, ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)によるアベタ42の標的分解を促進するために, E3リガーゼ誘導分子接着剤を用いた新規なAI支援薬物設計手法を提案する。 3種類のE3リガーゼ(CRBN, VHL, MDM2)を構造ベースモデリング, ADMETスクリーニング, ドッキングによりアベタ42の3次複合体形成能を系統的に評価した。 そこで我々は,リガーゼ特異的な小分子を生成するために,タンパク質配列埋め込みとねじり角認識分子グラフを組み込んだLGase-Conditioned Junction Tree Variational Autoencoder (LC-JT-VAE)を開発した。 以上の結果から, この生成モデルは, アベタ42分解を促進できる, 化学的に有効で, 新規で, 標的特異的な分子接着剤を生成できることが示唆された。 この統合アプローチは、神経変性疾患に対するUPS標的療法を設計するための有望なフレームワークを提供する。

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